Новая мишень для противораковых препаратов: ученые нашли «ахиллесову пяту» рецептора HER3

Одним из отличительных признаков раковых клеток является неконтролируемый рост, провоцируемый молекулярными сигналами, которые заставляют клетки продолжать деление. Ученые Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) и больницы Brigham and Women’s Hospital нашли новый способ блокирования одного из белков, передающих подобные сигналы – рецептора, известного как HER3.

Микроскопическое изображение аденокарциномы яичников.
Ученые MIT нашли новый способ нарушить функцию белка
HER3, часто гиперэкспрессируемого опухолями яичников.
(Фото: Nikon микроскопия)

Лекарственные вещества, нарушающие функцию близких «родственников» рецептора HER3, рецепторов EGFR и HER2, уже доказали свою эффективность в лечении многих типов рака, и в настоящее время проводятся клинические испытания антител, направленных против рецептора HER3. Этот рецептор представляет огромный интерес для изучающих рак биологов, так как, как правило, вовлечен в развитие двух из самых опасных форм этого заболевания – рака яичников и поджелудочной железы.

Исследование, опубликованное в журнале Journal of Biological Chemistry, началось со случайного открытия, сделанного в ходе реализации проекта в области регенеративной медицины. Его соавтор Луис Альварес (Luis Alvarez) заинтересовался регенеративной медициной потому, что знал многих солдат, раненных в Ираке и Афганистане.

В поисках путей стимуляции восстановления костной ткани Альварес разработал серию парных белков, которые, как считают ученые, могут способствовать взаимодействию между рецепторами роста, такими как HER3 и EGFR, и регулировать рост и дифференциацию клеток кости.

Разработанные Альваресом белки оказывают определенное воздействие на регенерацию, но ученые заметили, что в некоторых случаях они останавливают рост клеток и их миграцию. Альварес и другие ученые из лаборатории профессора Школы инженерии Отделения биологической инженерии MIT Линды Гриффит (Linda Griffith) решили проверить, что произойдет, если таким белком обработать раковые клетки. К их удивлению они обнаружили, что клетки останавливали рост и в некоторых случаях умирали.

Примерно в то же время у профессора Гриффит тоже появился личный интерес к этому семейству клеточных рецепторов: у нее была диагностирована форма рака молочной железы, при которой часто гиперэкспрессируется рецептор EGFR.

Биологи уделяют много внимания рецептору EGFR – он является мишенью противораковых препаратов Эрбитукс (Erbitux), Иресса (Iressa) и Тарцева (Tarceva). Но не все типы рака с гиперэкспрессией рецепторов EGFR отвечают на адресную терапию. Действие первого весьма успешного адресного химиотерапевтического препарата Герцептина (Herceptin) направлено на другой рецептор этого семейства – HER2.

Полученный в MIT новый белок имеет своей мишенью специфическую особенность рецептора HER3, которая в данном случае оказалась его «ахиллесовой пятой»: чтобы передать свои стимулирующие рост сигналы HER3 должен работать в тандеме с другим рецептором, как правило, HER2.

Новый белок, состоящий из двух молекул белка нейрегулина (neuregulin), нарушает это взаимодействие. Одна молекула нейрегулина обычно стимулирует рецептор HER3, способствуя росту и дифференциации клеток. Однако если клетки получают спаренный нейрегулин, последний связывает два соседних рецептора HER3, предотвращая их взаимодействие с рецепторами HER2, которое необходимо для передачи сигналов.

Ученые протестировали действие спаренной молекулы нейрегулина на шести различных типах раковых клеток, гиперэкспрессирующих HER3, и обнаружили, что она эффективно подавляет рост всех из них, включая тип клеток, резистентный к препаратам, мишенью которых является рецептор EGFR.

Профессор онкологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California at San Francisco), Марк Моассер (Mark Moasser), не принимавший участия в этой работе, считает новый подход умным и изящным, хотя, чтобы определить, будет ли он эффективен на живых организмах, необходимо продолжение исследований. «Базируясь на этом механизме, метод имеет мощный потенциал и закладывает основу для будущей большой работы», – комментирует ученый результаты экспериментов.

Сейчас ученые MIT и больницы Brigham and Women’s Hospital работают над новой версией молекулы, которая больше подойдет для экспериментов на живых организмах. В их планах – начать ее тестирование в ближайшее время.

Аннотация к статье

Engineered bivalent ligands to bias ErbB receptor-mediated signaling and phenotypes

Источник(и):

LifeSciencesToday

http://web.mit.edu/…ls-0608.html