Губчатая энцефалопатия: прионы и вирусы в одной упряжке - 25 Октября 2011

Пространственная структура приона

Классические возбудители инфекционных болезней - это простейшие, бактерии, вирусы и грибы. Сравнительно недавно к ним добавились прионы - патогенные белки. Но механизмы развития прионных заболеваний пока изучены слабо.

У человека много врагов, но самые опасные и беспощадные из них столь малы, что их невооруженным глазом не видно. Это патогенные микроорганизмы. О болезнетворных бактериях, простейших и вирусах знает каждый. И о том, что столь же опасными для здоровья и даже жизни человека могут быть грибковые инфекции - микозы, - тоже слышали, наверное, очень многие, тем более, что бактерии, вирусы и грибы как возбудители болезней известны уже очень давно. Однако есть совершенно особый, чрезвычайно необычный класс патогенов, о самом существовании которого еще каких-нибудь два десятка лет назад никто даже и не подозревал.

Речь идет о прионах - аномальных инфекционных белках, за открытие которых американец Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) в 1997 году удостоился нобелевской премии. Прионы вызывают у животных и у человека тяжелые, на сегодняшний день неизлечимые заболевания центральной нервной системы - губчатую энцефалопатию. Коровье бешенство у крупного рогатого скота, скрейпи у овец и коз, ряд сходных болезней у кошек и грызунов, а также куру и синдром Кройцфельдта-Якоба у человека - все это хоть и различные, но близкие нейродегенеративные заболевания, вызываемые прионами.

"Медленные вирусы" оказались патогенными белками

Долгое время считалось, что возбудителями этих недугов являются вирусы, а поскольку срок инкубационного периода таких заболеваний исчисляется годами, то эти гипотетические вирусы называли медленными. Но у "медленных вирусов" были и другие особенности. Так, если обычные вирусные инфекции вызывают иммунный ответ организма (воспалительный процесс, повышение температуры, выработку антител и интерферона), то на "медленные вирусы" организм так не реагировал. Кроме того, все известные вирусы состоят из нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), заключенной в белковую оболочку, а разрушить нуклеиновую кислоту и тем самым инактивировать вирусы можно кипячением, воздействием формальдегида, ультрафиолетового или ионизирующего излучения, но в борьбе против "медленных вирусов" все эти средства оказались неэффективными. И, наконец, обычные вирусы, хоть и крайне малы, все же видны в электронный микроскоп. Но ни выделить, ни хотя бы разглядеть "медленные вирусы" ученые так и не смогли. Вместо этого они обнаружили инфекционные белки.

Молекулы белка характеризуется первичной, вторичной, третичной, а иногда и четвертичной структурами. Первичная структура отражает последовательность аминокислотных остатков, из которых эта молекула состоит. Вторичная структура - это конформация, способ скручивания молекулы в пространстве (например, спираль). Третичная структура - это пространственная конфигурация уже скрученной молекулы (скажем, та же спираль, но еще и изогнутая). Ну, а четвертичная структура может образовываться за счет взаимодействия между молекулами, она свойственна лишь некоторым белкам, например, гемоглобину.

Изменение конформации делает белок патогенным и инфекционным

Каждый белок имеет свою неизменную структуру, по которой клетка его и идентифицирует. Белок с незнакомой клетке структурой является для нее чужеродным и подлежит инактивации. Так вот, оказалось, что в организме всех млекопитающих, включая и человека, имеется определенная группа белков, способных существовать в двух формах - нормальной и аномальной. Пока такой белок находится в нормальной форме (ее именуют альфа-конформацией), он хорошо растворяется в биологических жидкостях и способен выполнять свойственную ему функцию.

Пока, правда, ученые не знают, какую именно. Однако изредка этот белок по непонятной причине принимает аномальную форму - ее называют бета-конформацией. Такой "неправильный" белок и именуется прионом. То есть это собственный белок организма, вследствие изменения конформации обретший патогенные свойства. Вообще-то и альфа-, и бета-конформация прионного белка - спираль, но в молекуле аномального белка примерно на 10 процентов меньше изогнутых участков, чем в молекуле белка нормального. В результате аномальный белок образует нерастворимые агрегаты, лишь заполняющие клеточное пространство, но не выполняющие никаких функций.

Накапливаясь, эти вредные белки со временем разрушают нервную систему организма. Но прионы - не только патогенные, но еще и инфекционные белки: сталкиваясь со своими нормальными двойниками, они переводят и их в свою конформацию, как бы заражают. Точно так же прионы ведут себя и в чужом организме: попав в него, они могут вызывать появление бета-конформаций нормальных белков, кодируемых тем же геном, что и они сами. И процесс этот практически необратим.

Прионная инфекция активирует эндогенные ретровирусы

Многое в этой картине еще требует углубленных исследований, но сама по себе прионная природа губчатой энцефалопатии сомнений сегодня не вызывает. Не оспаривают ее и ученые Берлинского института по изучению животных в условиях зоопарков и дикой природы имени Лейбница. Однако они полагают, что к развитию этого заболевания причастны и вирусы, но не те, что нападают на организм извне, а те, что в него уже интегрированы. Это так называемые эндогенные ретровирусы. Внедряясь некогда в процессе эволюции в организм животного или человека, они навсегда оставались в составе ДНК его клеток и превратились в новый генетический элемент его генома.

Большинство таких включений не выполняют никаких функций - по крайней мере, науке эти функции неизвестны, - и образуют то, что нередко называют бесполезной, или мусорной ДНК. Профессор Алекс Гринвуд (Alex Greenwood), американский вирусолог, работающий в берлинском Институте по изучению животных в условиях зоопарков и дикой природы, поясняет: "До десяти процентов наследственного материала млекопитающих приходятся на долю эндогенных ретровирусов. Если иметь в виду, что собственно человеческие гены составляют лишь 2-3 процента генома, можно сказать, что все мы не столько люди, сколько вирусы".

Проводя опыты на мышах, профессор Гринвуд и его коллеги обнаружили, что повышенная активность эндогенных ретровирусов в геноме вызывает симптомы, сходные с симптомами губчатой энцефалопатии. Чтобы проверить гипотезу о такой взаимосвязи, берлинские исследователи связались с сотрудниками Немецкого центра приматов в Геттингене. Там в экспериментах на макаках изучают болезнь Кройцфельдта-Якоба. "Мы сравнили активность генов в головном мозге здоровых животных и животных, инфицированных прионами, - говорит профессор Гринвуд. - И оказалось, что эта инфекция действительно вызывает повышенную активность тех участков генома, которые являются наследственным материалом некоторых эндогенных ретровирусов".

Сегодня губчатая энцефалопатия считается неизлечимой, поскольку никаких средств борьбы с прионами у медиков нет. Но если ключевую роль в развитии этой болезни действительно играют эндогенные вирусы, это может изменить ситуацию, поскольку препараты, эффективно подавляющие ретровирусы, уже существуют.

Автор: Владимир Фрадкин
Редактор: Ефим Шуман