От молекул до лекарств
https://ukurier.gov.ua/uk/articles/vid-molekul-do-likiv/
Впервые в Украине предложен эффективный инструментарий для органического синтеза за счет гибкого и широкого варьирования реакционных условий

Создание оригинальных лекарств — это сложный процесс, невозможно без мощной фармпромышленности, проведение междисциплинарных фундаментальных и прикладных исследований высокого уровня, который требует огромных инвестиций, и не только денежных. С момента синтеза молекулы к выводу на рынок нового препарата проходит почти 15 лет, для преодоления этого тернистого пути привлекают более полутора сотни высококлассных ученых и тратят почти 1,5 миллиарда долларов.

Владимир Маяковский, сравнивая написание стихов с добычей радия, писал, что ради одного поэтического слова тратит тысячу тонн словесной руды. Очень похоже создания синтетического лекарственного средства:, чтобы разработать новый препарат, надо сначала протестировать почти 100 000 различных молекул! Процесс напоминает прецизионное сито, через которое отвергают хуже молекулы, а на основе лучших делают еще лучше. В течение отсеивания проводят тесты на клетках, затем животных, а затем привлекают добровольцев. И все это подчинено одной цели: получению лучшей молекулы с высокой эффективностью и максимальной безопасностью для организма.
Изменение философии как к поиску

Но обстоятельства сложились так, что создавать инновационные препараты могут основном мощные фармацевтические компании, входящие в десятку так называемой большой фармы. Это ведущие мировые производители известных фармацевтических брендов Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Merck и другие.

В 1990-х процесс создания лекарств потерпел революционных изменений. Во-первых, появились новые технологии, например высокоэффективного биологического скрининга. Если раньше полученную молекулу было очень трудно протестировать в частности из-за ограниченных и очень затратные методики определения фармакологического эффекта, то сейчас это делают специальные работы. Одну и ту же соединение можно протестировать на различные виды активности и в очень сжатые сроки обработать сотни тысяч молекул.

Во-вторых, затратность и глобализованость мероприятий по созданию новых лекарств и высокая конкуренция сред, способных продуцировать инновации в фармации, привели к тому, что сейчас внедрить новый лекарственный препарат не может ни отдельный даже самый талантливый ученый, ни небольшой научный коллектив, как это было, например, когда Феликс Хоффманн открыл аспирин, Пауль Эрлих - «волшебную пулю» или Александр Флеминг - антибиотики.

Изменение философии создания лекарственных средств в 1990-х годах больно ударил и по Украине. Известны фармкомпании и частные фирмы, которые после распада СССР множились с невероятной скоростью, скупали синтетические образцы молекул, полученные химиками на постсоветском пространстве. В трудные 1990-е для научных любые дополнительные деньги были нужны, чтобы прокормить семьи, а для фармкомпаний такие расходы были мизеру.

Так постепенно в течение нескольких лет разработан в Украине арсенал перспективных биологически активных соединений перекочевал за границу. Однако впоследствии правила игры снова изменились, и современные тенденции в создании инновационных лекарств требуют от ученых разработки и внедрения оригинальных и высокоэффективных синтетических подходов для как можно более полного заполнения химического пространства. Поэтому на первый план вновь выходят интеллект и интуиция ученого, и в этом есть перспектива для украинских ученых оставаться востребованными в процессе разработки лекарственных средств. Это шанс полноценно конкурировать, быть узнаваемыми в академической среде и видимыми для потенциальных инвесторов, иметь собственное лицо в мире создания лекарств. Потому что в наше быстротечное время кое-что таки остается неизменным, скажем, новая идея, которую даже с минимумом ресурсов можно воплотить.

Реализации именно этой парадигмы посвящена многолетний труд коллектива украинских химиков-органиков и фармацевтов В.С. Броварци, М.В. Волка, С.М. Десенка, Р.Б. Лесика, В.В. Липсон, Н.А. Ляпунова, М.Д. Обушака и В.А. Чебанов, которые систематизировали свои исследования в фундаментальную комплексную работу «Высокоселективное методы синтеза гетероциклических соединений, компонентов функциональных материалов и создание новых лекарственных средств», что выдвинутая на соискание Государственной премии Украины в области науки и техники.

Авторы предложили действенные инструменты

Коллектив ученых представляет ведущие академические и образовательные центры, расположенные в трех научных городах Украины Киеве, Харькове и Львове, а именно Научно-технологический комплекс «Институт монокристаллов» НАН Украины, Институт биоорганической химии и нефтехимии им. В.П. Повара НАН Украины, Институт органической химии НАН Украины, Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского АМН Украины, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого и Львовский национальный университет имени Ивана Франко.

Весомое то, что авторы работы предложили действенные инструменты реализации концепции «от молекулы к лекарственному средству и нового функционального материала». Это прежде всего новые стратегии и подходы к синтезу структурно различных биоактивных веществ и компонентов материалов с широким набором полезных свойств, применения новейших реагентов и катализаторов для органического синтеза, а также создание оригинальных лекарственных препаратов. Проще говоря, украинским ученым удалось добиться успеха практически в каждом этапе процесса разработки оригинальных лекарственных средств.

Один из ярких результатов работы — открытие 14 (!) Принципиально новых органических реакций, пригодных для конструирования сложных молекул с ликоподибными свойствами. Впервые в Украине с применением микроволновой и ультразвуковой активации предложен эффективный инструментарий для органического синтеза за счет гибкого и широкого варьирования реакционных условий. Это позволило разработать путь к формированию соединений, подобных природных алкалоидов, который не имеет аналогов в мире.

В работе сформулированы теоретические основы для конструирования новых гетероциклических соединений с заданными свойствами, для которых выявлен широкий спектр биологической активности, что позволило идентифицировать потенциальные кандидаты в лекарственные средства с антибактериальным, противовоспалительным, противоопухолевым, противотуберкулезной, противовирусным, анальгетической, антиоксидантным, антидиабетическим, гипотензивным, протитрипаносомным, кардиостимуляцийным, мембраностабилизацийным, гомолитичным и нейролептическими действиями.

Интересная черта работы - реализация концепции «двойных лекарств»: получение оригинальных молекул, содержащих в структуре фрагменты природных соединений, например омелы обыкновенной, и полученные через синтез. Такие синтетически-природные гибриды проявляют высокоспецифичную активность против лейкемии и имеют определенную перспективу для дальнейшего внедрения в медицинскую практику. Важно, что для соединений с противораковым действием установлен механизм индукции апоптоза (естественной смерти клетки). Это весомый аргумент в пользу дальнейшего создания препарата для лечения онкологических заболеваний.

Очень важное достижение — построение системы стандартизации фармацевтической продукции и создания гармонизированных нормативных документов, регулирующих обращение лекарственных средств на различных этапах их жизненного цикла. Бесспорно, без такой работы невозможно представить эффективное развитие фармацевтического сектора Украины и его вхождения в мировой рынок.

Еще один результат работы, который поражает, - разработка 75 лекарственных препаратов, зарегистрировало Министерство здравоохранения и внедрили в промышленное производство фармацевтические предприятия. Объем продаж этих препаратов на рынке Украины только в период с 2008-го по 2017 год составил 123,67 миллиона упаковок на общую сумму 3,41 миллиарда гривен. И это не случайно: эти препараты (гели, спреи, пены, кремы, мази, суппозитории, аэрозоли) можно найти в любой аптеке Украины, их широко применяют в схемах лечения больных дерматозы, бронхиальную астму и для местного лечения ран.

Такого результата вряд ли можно было бы достичь без создания фундаментального основания по выбору компонентов для таких лекарственных форм. Известно, что эффективность препарата зависит не только от активного фармацевтического ингредиента, но и от дополнительных компонентов, которые обеспечивают биодоступность последнего. И в этом направлении представители творческого коллектива достигли очень весомых результатов, признанных за пределами страны.

Кроме существенных достижений, связанных с провизорами и медициной, разработки украинских химиков имеют и другие пути применения. Полученные новые гетероциклические и синтетически-природные гибридные молекулы оказались эффективными компонентами материалов для органической электроники, в частности органических светодиодов (OLEDs). Их используют для создания энергоэффективных дисплеев.

Авторы изобрели новые красители и комплексообразователи для химического анализа, стерилизаторы эксплантов сельскохозяйственных культур, фунгициды и гербициды, материалы для склеивания и герметизации деталей измерительной аппаратуры, микросхем и полупроводниковых элементов, а также для получения тонких покрытий с широким интервалом рабочих температур и улучшенными физико-механическими свойствами.
Наши ученые получили одобрение именитых коллег

Итоги научных исследований, выполняли в течение 1991-2017 годов, изложены в 51 монографии и коллективной монографии, 873 статьях, 27 нормативных документах Минздрава и 159 патентах. Суммарный индекс Худшая авторов работы на момент ее представления составил 114 По этой тематике защищено 15 докторских и 96 кандидатских диссертаций.

Учитывая все это не удивительно, что достижения украинских ученых получили положительную оценку авторитетных ученых. Так, профессор Стефан Костантинеск, вице-президент Федерации европейских академий медицины из Католического университета г. Левен, Бельгия, отметил: «Вклад украинских ученых в отрасль классической органической химии, а также медицинской химии выдающийся, важный и признан на международном уровне. Количество цитирований их статей впечатляет. Авторы способны взять на себя задачу по созданию лекарственных средств и стать одной из самых конкурентных групп в этой области во всем мире. Их исследования соответствует основным нерешенным потребностям современной медицины ».

Профессор Луциюш Запрутко с Познанского медицинского университета, Польша, считает: «Группа украинских ученых — ведущая команда с огромным научным достижением в области органической и медицинской химии и фармации. Все члены этой команды имеют серьезнейшие научные достижения, поддержанные многочисленными научными публикациями международного уровня ».

Профессор Марьян Гайдук, директор Института молекулярной и трансляционной медицины, Чехия, отметил «новизну, патентоспособность и синтетические возможности», а также то, что «кроме фундаментальной части, проект имеет практическое значение для современной фармации и медицины. Его реализация позволила достичь значительного прогресса в разработке нового поколения потенциальных противораковых лекарственных средств ».

К сожалению, в украинской науке очень много острых проблем: кадровый голод, нехватка современного научного оборудования и эффективных методов исследований, скудное финансирование, бюрократия и другие. Однако если есть желание их решить и собирается коллектив единомышленников, все становится возможным. И это подтверждают многолетним трудом и научным патриотизмом авторы проекта «Высокоселективное методы синтеза гетероциклических соединений, компонентов функциональных материалов и создание новых лекарственных средств». Несмотря на трудности, творческое сотрудничество украинских химиков и фармацевтов — яркий пример преданности своему делу, настойчивости в достижении поставленной цели и продвижения Украины как научного государства в мировом академическом пространстве.

Владимир Семиноженко,
академик НАН Украины

https://ukurier.gov.ua/uk/articles/vid-molekul-do-likiv/